Javascript está actualmente deshabilitado en su navegador.Varias características de este sitio no funcionarán mientras javascript esté deshabilitado.acceso abierto a la investigación científica y médicaRevistas científicas y médicas de acceso abierto revisadas por pares.Dove Medical Press es miembro de la OAI.Reimpresiones masivas para la industria farmacéutica.Ofrecemos beneficios reales a nuestros autores, incluido el procesamiento rápido de artículos.Registre sus detalles específicos y medicamentos específicos de interés y compararemos la información que proporcione con los artículos de nuestra extensa base de datos y le enviaremos copias en PDF por correo electrónico de inmediato.Volver a Revistas » Naturaleza y ciencia del sueño » Volumen 13Perfil de solriamfetol en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada con narcolepsia o apnea obstructiva del sueño: enfoque en la selección de pacientes y perspectivasPublicado el 25 de enero de 2021 Volumen 2021:13 Páginas 75—91DOI https://doi.org/10.2147/NSS.S245020Revisión por revisión por pares anónimos únicosEditora que aprobó la publicación: Dra. Sarah AppletonVivien C Abad Department of Psychiatry & Behavioral Sciences, Division of Sleep Medicine, Stanford University, Redwood City, CA 94063, USA Correspondencia: Vivien C Abad Department of Psychiatry & Behavioral Sciences Division of Sleep Medicine, Stanford University Outpatient Center, 450 Broadway St. Pavilion C.2nd Floor MC5704, Redwood City, CA 94063, EE. UU. Tel +1 650 723 6601 Fax +1 650 721 3448 Correo electrónico [email protected] Resumen: La somnolencia excesiva (ES) es un síntoma de apnea obstructiva del sueño (AOS) y narcolepsia que tiene graves consecuencias.Los medicamentos y estimulantes que promueven el despertar se utilizan como tratamiento accesorio en la AOS para reducir la propensión a dormir, pero no mejoran la respiración trastornada por el sueño.Solriamfetol es un agente terapéutico de primera línea para combatir la somnolencia en pacientes con AOS y narcolepsia que está aprobado tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).Para pacientes adultos con AOS con sueño excesivo a pesar del tratamiento primario o pacientes con narcolepsia sin cataplejía, se puede usar solriamfetol como terapia inicial o como terapia de reemplazo en pacientes en quienes fracasa el tratamiento o experimentan efectos secundarios inaceptables con modafinilo, armodafinilo, pitolisant o estimulantes.También se puede usar como terapia adicional en pacientes con AOS o narcolepsia cuando la ES solo se controla parcialmente con modafinilo, armodafinilo, pitolisant, oxibato de sodio o estimulantes.El solriamfetol es un derivado de la fenilalanina cuya acción promotora de la vigilia puede estar mediada por su inhibición selectiva de la recaptación de dopamina y norepinefrina.Este artículo revisa el perfil de solriamfetol en el tratamiento de SE asociado con OSA o narcolepsia y analiza la selección de pacientes y las perspectivas clínicas.Se describen el mecanismo de acción, la farmacología, la farmacocinética, la eficacia clínica y la tolerabilidad de solriamfetol.Los ensayos de solriamfetol para el tratamiento de la AOS y la narcolepsia con somnolencia excesiva (TONES) demostraron la eficacia del solriamfetol para reducir la propensión a dormir y mantener la vigilia, con mejoras significativas en las latencias de sueño medias de mantenimiento de la prueba de vigilia (MWT) y una reducción significativa en la escala de somnolencia de Epworth (ESS). ) puntuaciones en comparación con el placebo.Con solriamfetol, porcentajes significativamente más altos de pacientes mostraron una mejora en la impresión global de cambio del paciente y del médico.Palabras clave: somnolencia diurna excesiva, apnea obstructiva del sueño, narcolepsia, solriamfetol, perfil farmacológico, perspectiva clínicaLa somnolencia excesiva (ES) se refiere a la dificultad para mantener la vigilia y el estado de alerta deseados durante el día con lapsos no intencionados de somnolencia o sueño.El funcionamiento diario se ve significativamente afectado en personas con sueño excesivo con apnea obstructiva del sueño (AOS) o narcolepsia.1,2 La ES se asocia con atención reducida, disfunción cognitiva, desempeño deficiente de tareas psicomotoras, productividad laboral reducida, interferencia con la función social y ocupacional, reducción calidad de vida relacionada con la salud (QOL) y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y laborales.1,3–9La AOS se caracteriza por episodios repetitivos de colapso parcial o completo de las vías respiratorias superiores durante el sueño asociado con un despertar cortical o desaturación de oxígeno.10 Afecta del 9% al 38% de la población general y se asocia con una mayor probabilidad de hipertensión, enfermedad cardiovascular incluida la enfermedad de las arterias coronarias y la fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, diabetes mellitus tipo 2, accidentes automovilísticos y disminución de la calidad de vida. fenotipos heterogéneos y diferentes pueden determinar la respuesta a diferentes terapias primarias.La terapia de presión positiva continua en las vías respiratorias (PAP) nasal es el tratamiento de elección, pero las alternativas incluyen PAP espiratoria nasal, oro-PAP, aparatos bucales de ortodoncia, modificación quirúrgica de las vías respiratorias superiores, estimulación implantable del nervio hipogloso, terapia miofuncional de la orofaringe y la lengua, y rehabilitación pulmonar.16–19 Con la farmacoterapia, actualmente no hay ningún fármaco disponible con un tamaño de efecto lo suficientemente grande como para servir como terapia primaria para la AOS.A pesar de la terapia primaria, la somnolencia excesiva residual (RES) puede persistir en el 5%-55% de los pacientes tratados con PAP y otras terapias.20–22La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado agentes promotores de la vigilia (WPA, por sus siglas en inglés) como modafinilo, armodafinilo y solriamfetol como tratamiento accesorio en la AOS, aunque estos no tratan los trastornos respiratorios del sueño subyacentes.1 Mientras tanto, el solriamfetol es el único fármaco actualmente aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para tratar SE en pacientes con AOS;la agencia retiró su aprobación de comercialización de modafinil para ES en OSA en julio de 2010 debido a preocupaciones de seguridad relacionadas con trastornos psiquiátricos, reacciones cutáneas y uso significativo fuera de etiqueta y potencial de abuso.23,24Los estimulantes tradicionales (metilfenidato, dexmetilfenidato, anfetamina/dextroanfetamina, metanfetamina, lisdexanfetamina) se han usado fuera de etiqueta para tratar la ES en la AOS tanto en EE. UU. como en Europa.Aunque es eficaz, la hipersomnolencia de rebote está presente con las anfetaminas y el metilfenidato.25 Además, las anfetaminas y el metilfenidato tienen efectos secundarios cardiovasculares adversos y un mayor potencial de abuso y adicción.25 Por estas razones, los estimulantes tradicionales no son agentes de primera línea para el tratamiento de la ES en OSA, pero todavía parecen ser de uso común en el entorno clínico.Los pacientes con AOS con SE residual pueden ser difíciles de tratar y pueden necesitar una prueba de diferentes fármacos o una combinación de fármacos.25–29 Una encuesta de médicos informó fracasos del tratamiento en el 28 % con un solo WPA, el 15 % con 2 agentes y el 8 % con 3 o más WPA.25,26 Estudios previos habían demostrado que el 49% de los pacientes con AOS con SE no responden al modafinilo y el 45% no responden al armodafinilo.28,29 Estos fracasos del tratamiento subrayan la necesidad de fármacos alternativos más efectivos .En un análisis retrospectivo de reclamos de atención médica durante un período de 4,75 años, se identificaron 12,4 millones de pacientes con AOS (edad promedio 56 años, 40 % mujeres).26,27 Las comorbilidades incluyeron hipertensión (57 %), diabetes (31 %), enfermedad cardiovascular (ECV, 29 %) y trastorno depresivo mayor (20 %).26,27 El cinco por ciento de los pacientes con AOS recibieron ≥1 estimulante (metilfenidato/anfetaminas) o WPA (modafinilo/armodafinilo).Los pacientes con AOS que recibieron estimulantes/WPA eran más jóvenes (edad media 47 años), 42 % mujeres, con hipertensión en 48 % y ECV en 19 %.Entre los pacientes con AOS sin comorbilidades, al 6 % se le prescribió estimulante/WPA frente al 3,5 % de los pacientes con AOS y ECV.26,27Entre los pacientes con AOS e hipertensión que tomaban estos medicamentos, el 63 % recibió anfetaminas o metilfenidato y el 46 % recibió modafinilo o armodafinilo (el 9 % recibió una combinación de estos medicamentos). recibió anfetaminas o metilfenidato y el 52% recibió modafinilo o armodafinilo (el 9% recibió una combinación de estos medicamentos).La presencia de hipertensión y comorbilidades CVD no pareció influir en la prescripción de un estimulante o de WPA27.La narcolepsia es un trastorno del sistema nervioso central de por vida con un pentagrama de síntomas que consiste en ES (el síntoma de presentación en ~90 % de los pacientes), cataplejía (el síntoma más específico), parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas y sueño nocturno interrumpido.30, 31 La narcolepsia se clasifica en narcolepsia tipo 1 (NT1) o narcolepsia tipo 2 (NT2) según la presencia de cataplejía y/o niveles bajos de hipocretina cerebroespinal en la primera y su ausencia en la segunda.31 La prevalencia del tipo 1 se estima en 0,02%. –0,18 % en EE. UU. y Europa Occidental, mientras que la prevalencia de Tipo 2 se estima en 20,5/100.000 (0,0205 %).31En este momento, no existe una cura para la narcolepsia.La terapia actual para la narcolepsia se basa en los síntomas, con el objetivo de permitir el retorno completo de la función normal.Entre los WPA utilizados para la narcolepsia, el modafinilo, el armodafinilo, el solriamfetol y el pitolisant están aprobados por la FDA, mientras que el modafinilo, el solriamfetol y el pitolisant están aprobados por la EMA.Los estimulantes como el metilfenidato, el dexmetilfenidato y las anfetaminas (anfetamina/dextroanfetamina, metanfetamina, lisdexanfetamina) siguen siendo fármacos de segunda línea para la SE en la narcolepsia, porque los efectos secundarios simpaticomiméticos, la hipersomnia de rebote, el alto potencial de abuso y la tolerancia son problemáticos.30 En la narcolepsia con cataplejía, los WPA/estimulantes suelen ser fármacos complementarios, ya que estos agentes (excepto el pitolisant, el oxibato de sodio y el mazindol) no tienen efecto sobre otros síntomas de la narcolepsia, como la cataplejía, la interrupción del sueño, las alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas o la parálisis del sueño.Mazindol es un supresor del apetito y un estimulante del sistema nervioso central no anfetamínico que bloquea la recaptación de dopamina y norepinefrina.Aunque se retiró de los mercados de EE. UU. y Europa en 1999 sin relación con su eficacia o seguridad, todavía se usa en muchos países.32–34 Mazindol se ha usado sin indicación en Europa y Japón para tratar los síntomas de narcolepsia de ataques de sueño y cataplejía32 y se ha utilizado en Francia en pacientes con narcolepsia e hipersomnia farmacorresistentes.33 Mazindol es un fármaco de segunda línea con numerosas contraindicaciones e interacciones farmacológicas;se han comunicado algunos casos aislados de hipertensión arterial pulmonar35.La elección de un fármaco para tratar la ES en la narcolepsia o en la AOS requiere comprender las quejas del paciente, los objetivos del tratamiento y las experiencias pasadas con WPA/estimulantes;revisión de comorbilidades, historial psiquiátrico y uso de sustancias/drogas de estilo de vida;y elegir el fármaco que mejor se adapte al paciente.El propósito de esta revisión es presentar el perfil de solriamfetol como opción de tratamiento, centrándose en la selección de pacientes y las perspectivas.El clorhidrato de solriamfetol (SunosiTM), anteriormente conocido como JZP-110 y ADX-NO5, está aprobado en los EE. UU. como WPA para mejorar la EE en adultos con narcolepsia o AOS y en Europa en adultos con narcolepsia o AOS cuya SE no es tratada satisfactoriamente por terapia primaria para la AOS.1,23 Está disponible en comprimidos recubiertos con película que contienen 75 mg o 150 mg de solriamfetol;el comprimido de 75 mg se puntúa funcionalmente para producir una dosificación de 37,5 mg.Se administra una vez al día, al despertar.Para AOS, la dosis inicial es de 37,5 mg.Para la narcolepsia, la dosis inicial suele ser de 75 mg, pero si la somnolencia es intensa, se puede considerar una dosis de 150 mg.La dosis se puede duplicar después de intervalos de al menos 3 días hasta un máximo de 150 mg por día.1El solriamfetol es un derivado de la fenilalanina con el nombre sistemático de clorhidrato de (R)-2-amino-3-fenilpropilcarbamato.1 El mecanismo de su acción promotora de la vigilia no está claro, pero su eficacia puede estar mediada por su actividad como dopamina selectiva (DA) e inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NE) (DNRI).1,36 Se une a los transportadores de DA y NE con baja afinidad e inhibe la recaptación de DA y NE con baja potencia.1 No tiene afinidad de unión por el transportador de serotonina y no inhibe la serotonina. recaptación.1 No tiene una afinidad de unión apreciable al ácido gamma amino butírico (GABA), adenosina, histamina, orexina, benzodiazepina, acetilcolina muscarínica o receptores de acetilcolina nicotínicos.1Después de la administración oral en dosis que oscilan entre 42 y 1008 mg, el solriamfetol muestra una farmacocinética lineal dependiente de la dosis con un estado estacionario alcanzado en 3 días.1 El soriamfetol tiene una biodisponibilidad oral del 95 % y alcanza la concentración plasmática máxima (Tmax) a las 2 horas (mediana, rango 1,25-3 horas) después de la dosis en ayunas.1 Puede tomarse con o sin alimentos.La ingestión con una comida rica en grasas cambia mínimamente la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC), aunque el Tmax se retrasa aproximadamente 1 hora.1 El solriamfetol tiene una capacidad de unión a proteínas baja y tiene una vida media de eliminación (T1/2 ) de 7,1 horas.Se metaboliza mínimamente.Según los datos in vitro, la FDA indica que no se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con las principales enzimas y transportadores del citocromo P450 (CYP 450).1 La mayor parte de la eliminación es renal.Con secreción tubular activa, ~95 % de la dosis se excreta en la orina sin cambios y <1 % se excreta como un metabolito menor.1 La farmacocinética no se ve afectada por la edad, el sexo o la raza.1En pacientes con insuficiencia renal, la semivida de solriamfetol aumenta 1,2, 1,9 y 3,9 veces en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.1 En general, los valores de Tmax no se ven afectados por la insuficiencia renal.Se necesitan ajustes de dosis para la insuficiencia renal moderada o grave, pero no para la insuficiencia renal leve.1 No se recomienda el uso de solriamfetol en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (TFGe <15 ml/min/1,73 m2) ya que tanto la exposición (área bajo la curva) y la vida media aumentan significativamente en estos pacientes.1 La hemodiálisis elimina un promedio del 21% de solriamfetol.1Los ensayos 1–5 del tratamiento de la AOS y la somnolencia excesiva por narcolepsia (TONES) establecieron la seguridad y la eficacia del solriamfetol para mejorar la ES asociada con la narcolepsia o la cataplejía.1,37–42 Los estudios TONES 2–5 incluyeron dos estudios de 12 semanas con ensayos de eficacia a ciegas, uno en participantes con narcolepsia (TONES 2)39 y el otro en participantes con AOS (TONES 3)40, y dos ensayos de retiro: un ensayo doble ciego de 6 semanas en pacientes con AOS (TONES 4)41 y un ensayo abierto a largo plazo (52 semanas) en sujetos con narcolepsia y AOS (TONES 5).42La aprobación de solriamfetol por parte de la FDA se basó en los resultados de los ensayos de fase 3 de TONES que establecieron efectos sólidos de solriamfetol en la mejora de la ES asociada con la narcolepsia o la AOS. SL) y la puntuación media de la escala de somnolencia de Epworth (ESS) con solriamfetol en comparación con el placebo.1 La eficacia de solriamfetol para reducir la somnolencia estuvo presente después de 1 semana.La Tabla 1 presenta los datos de eficacia de los ensayos clínicos TONES 2–5.Tabla 1 Eficacia de solriamfetol para el tratamiento de la somnolencia excesiva en narcolepsia y AOS en ensayos clínicosTabla 1 Eficacia de solriamfetol para el tratamiento de la somnolencia excesiva en narcolepsia y AOS en ensayos clínicosUn ensayo cruzado de fase 2 de 4 semanas37 y un ensayo de grupos paralelos de fase 2B de 12 semanas (TONES 1)38 mostraron mejoras significativas en las puntuaciones MWT SL y ESS de 40 minutos en participantes con narcolepsia tratados con solriamfetol en dosis de 150 mg y 300 mg. mg en comparación con el placebo.37,38 El análisis post-hoc de los resultados del ensayo de fase 2B mostró que una reducción de ≥ 25 % en las puntuaciones de la ESS podría ser útil para identificar a los pacientes con narcolepsia que responden a solriamfetol.38,43 Un criterio de valoración secundario fue el porcentaje de los participantes que informaron una mejora en la Impresión global del cambio del paciente (PGI-C) y/o la Impresión clínica global del cambio (CGI-C) con solriamfetol en comparación con el placebo.1En TONES 2, los participantes con narcolepsia fueron aleatorizados para recibir 75 mg, 150 mg o 300 mg/día de solriamfetol o placebo.39 En este ensayo, el MWT SL mejoró significativamente de manera dependiente de la dosis con las dosis de 150 mg y 300 mg de solriamfetol, pero no con la dosis de 75 mg en comparación con el placebo.39 Las puntuaciones de la ESS mejoraron significativamente de manera dependiente de la dosis para los grupos de solriamfetol de 75 mg, 150 mg y 300 mg/día en comparación con el placebo.39 Hubo un aumento significativo en el porcentaje de pacientes que informaron una mejoría en su estado general con dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg de solriamfetol en comparación con el placebo, y la mejoría fue dependiente de la dosis durante las 12 semanas del estudio.39Solriamfetol fue eficaz en el tratamiento de ES en pacientes con narcolepsia independientemente del estado de cataplejía, como lo demuestran los efectos sólidos en MWT, ESS y PGI-C.44 Según la EMA, el análisis de distribución acumulativa post-hoc de los resultados del ensayo de narcolepsia demostró que solo el 15,5 % de los pacientes que recibieron placebo lograron una puntuación ESS ≤10 en comparación con casi el doble con 30,5 % en los grupos de 75 mg y más del triple con 49,2 % en los grupos de 300 mg/día de solriamfetol.23 En el grupo de 150 mg/día, la ESS media la puntuación disminuyó de 17,0 al inicio a 11,1 en la semana 12.23 En pacientes con narcolepsia, el solriamfetol en dosis de 150 mg y 300 mg también mejoró las medidas del estado funcional, la CdV relacionada con la salud, la productividad laboral y redujo el deterioro de la actividad en comparación con el placebo.45En TONES 3, los participantes de OSA fueron aleatorizados para recibir 37,5 mg, 75 mg, 150 mg o 300 mg/día de solriamfetol o placebo.40 En este ensayo de fase 3, el cambio desde el inicio en SL en cada uno de los 5 ensayos MWT individuales en la semana 12 fue significativamente mayor para los grupos de solriamfetol 75 mg, 150 mg y 300 mg en comparación con el placebo, pero el grupo de 37,5 mg mostró una diferencia significativa en relación con el placebo solo para el ensayo 2.40 Las puntuaciones de ESS mejoraron significativamente en todos los grupos de tratamiento con solriamfetol ( 37,5 mg, 75 mg, 150 mg y 300 mg) en comparación con el placebo.40 Los porcentajes de PGI-C mostraron una mejora significativa en los grupos de tratamiento de 75 mg, 150 mg y 300 mg en comparación con el placebo, pero no en el grupo de 37,5 mg.40El análisis de distribución acumulativa post-hoc de los resultados de este ensayo AOS mostró que más del 70 % de los pacientes en los grupos de 150 mg y 300 mg de solriamfetol lograron una puntuación ESS ≤10, en comparación con el 37,7 % de los pacientes que recibieron placebo.23El solriamfetol mejoró las medidas de calidad de vida funcional y la productividad laboral en los participantes con AOS con SE en comparación con el placebo.46,47 Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 37,5 mg, 75 mg, 150 mg y 300 mg de solriamfetol o placebo.Al inicio del estudio, alrededor del 49 % de los participantes estaban empleados y el presentismo (trabajar a pesar de la enfermedad, etc., lo que a menudo resulta en una reducción de la productividad) osciló entre el 43,5 % y el 47 % en los grupos de tratamiento.46,47 El ausentismo fue relativamente bajo al inicio del estudio, y los pacientes falta del 2,6% al 5% del trabajo por semana.El deterioro de la actividad fuera del trabajo osciló entre el 37,8 % y el 44,3 %.46 En la semana 12, se observó una mejora del funcionamiento y una reducción del deterioro con dosis de 150 mg y 300 mg de solriamfetol sobre la base de mejoras en la puntuación total del Cuestionario de Resultados Funcionales del Sueño (FOSQ), Resumen de deterioro general del trabajo, deterioro de la actividad y componente físico.46,47 El resumen del componente mental mejoró solo con la dosis de 150 mg.El presentismo mejoró con 150 mg y 300 mg de solriamfetol.Con las dosis más bajas (37,5 mg y 75 mg), no hubo diferencias significativas con respecto al placebo en los parámetros anteriores.46,47 No hubo cambios consistentes en el porcentaje de tiempo de trabajo perdido (ausentismo) con solriamfetol en relación con el placebo.46,47Los TONES 4 y 5 fueron ensayos de abstinencia (consulte la Tabla 1) en los que los pacientes que experimentaron una respuesta clínica con una dosis estable de solriamfetol se aleatorizaron para continuar con el fármaco o cambiar a placebo.41,42 Tanto en el TONES 4 como en el 5, el grupo que cambiaron a placebo tuvieron un empeoramiento estadísticamente significativo en las puntuaciones de la ESS en comparación con los que permanecieron con solriamfetol.41,42 En la población general de participantes en TONES 5, los valores iniciales de la ESS fueron 15,9 y 16,2 para el grupo A (duración del estudio de 40 semanas) y el grupo B (duración del estudio 52 semanas), respectivamente.42 Durante las fases de titulación y mantenimiento con solriamfetol, la ESS mejoró a valores normales (la ESS media para el grupo A fue de 7,6 y 7,8 para el grupo B).42 El análisis post-hoc de TONES 5 mostró que El 43 % de los participantes con narcolepsia y el 84,5 % de los participantes con AOS informaron ESS<10, en comparación con el 0,5 % y el 0,6 % de los participantes con narcolepsia o AOS en el estudio original.42 En la evaluación final antes de la retirada, entre el 87,1 % y el 90,4 % de participantes en ggrupo A y 86,8%-96,4% de los participantes en el grupo B informaron una mejoría.A 150 mg/día, la dosis más alta aprobada por la EMA y la FDA para la narcolepsia, los pacientes aún pueden percibir somnolencia leve (media ESS 11,1).42 En pacientes con AOS, a 150 mg/día (la dosis más alta aprobada por la FDA) , alrededor del 70 % de los pacientes no tendrán sueño (puntuación ESS ≤10).42 Los efectos beneficiosos parecen extenderse a largo plazo.También se informaron mejoras sostenidas en el Índice clínico global de cambio (CGI-C).42 Durante la fase de abstinencia, un porcentaje significativamente mayor de participantes en el grupo de placebo informaron un empeoramiento en comparación con el grupo de solriamfetol tanto en el PGI-C como en el CGI-C. .42 No se produjo hipersomnia de rebote durante la fase de abstinencia.42 No hubo un patrón de signos o síntomas de abstinencia después de la interrupción abrupta de solriamfetol.Aunque la somnolencia mejoró, el uso de solriamfetol no se asoció con una disminución en la terapia primaria para la AOS durante el transcurso del estudio de 12 semanas o en el estudio de extensión de 52 semanas.40,42Un metanálisis reciente de la seguridad y eficacia de solriamfetol en el tratamiento de SE asociado con narcolepsia o AOS agrupó las medidas de resultado de 5 ensayos (TONES 1–4).37–41,48 Los resultados del metanálisis indicaron la diferencia media general para MWT fue de 9,93 min (IC 95 %: 8,25 a 11,61) y la diferencia media de la puntuación ESS fue −4,44 (IC 95 %: −5,50 a −3,38), ambos a favor de solriamfetol sobre placebo.48 Se demostró un efecto relacionado con la dosis en este metanálisis: la diferencia media en MWT con 75 mg fue 5,79 (IC del 95 %: −0,39 a 11,96), p=0,066;a 150 mg fue 9,48 (IC 95%: 6,48 a 12,49), p<0,001;y con 300 mg fue 11,80 (IC 95%: 9,33 a 14,28), p<0,001.48 Estos resultados indican que la diferencia media en MWT fue significativa en las dosis de 150 y 300 mg, pero no en la dosis de 75 mg.La diferencia media en ESS a 75 mg fue de −1,89 (IC del 95 %: −3,08 a −0,7), p=0,002;a 150 mg fue -4,23 (IC 95 %: -5,27 a -3,19), p<0,001;y con 300 mg fue de −4,66 (IC del 95 %: −5,71 a −3,60), p <0,001).48 Estos resultados muestran que a estas diversas dosis de solriamfetol (75 mg, 150 mg, 300 mg), las puntuaciones de la ESS fueron significativamente reducido.La diferencia en las puntuaciones medias de ESS fue mucho mayor entre las dosis de 75 y 150 mg que entre las dosis de 150 y 300 mg;la menor diferencia entre las dosis de 150 y 300 mg podría representar un efecto techo de estas dosis terapéuticas.En este metanálisis, un análisis de subgrupos comparó a los pacientes con narcolepsia con los pacientes con OSA, y no hubo diferencias estadísticas en las latencias medias de MWT entre los 2 grupos.48 Una mejora general significativa de PGI-C y CGI-C en un 40,2 %. y también se reportó 36,5%.48Este metanálisis excluyó los datos del ensayo a largo plazo42 para evitar la duplicación de resultados.48 Al hacerlo, no captó los beneficios a largo plazo en la reducción de ES a un nivel normal (ESS <10) en el análisis post-hoc , como se discutió previamente, tampoco reflejó las diferencias en las respuestas a largo plazo entre los pacientes con narcolepsia y AOS.42,48Los estudios TONES demostraron la eficacia a corto y largo plazo de solriamfetol para promover la vigilia y reducir la propensión a dormir, así como para mejorar la calidad de vida y el rendimiento laboral en pacientes con OSA y narcolepsia.En la dosis más alta aprobada por la FDA y la EMA (150 mg), el solriamfetol mejoró los resultados funcionales, incluidas las actividades y el deterioro laboral.Solriamfetol parece ser bien tolerado en su mayoría.Los TONES 2, 3 y 4 tuvieron resultados de seguridad y tolerabilidad similares.En el ensayo OSA (TONES 3), las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción del tratamiento en más de un paciente tratado con solriamfetol y en una tasa superior a la del placebo fueron ansiedad (<1 %), palpitaciones (<1 %) e inquietud (< 1%).40 Durante el estudio a largo plazo (TONES 5), el 9,2% tuvo eventos adversos (AA) que llevaron a la abstinencia.42 Estos incluyeron ansiedad (1,1%), dolor de cabeza (0,6%), insomnio (0,6%), irritabilidad (0,6 %), náuseas (0,6 %), depresión (0,3 %) y sequedad de boca (0,3 %).42La incidencia de EA fue mayor con solriamfetol en comparación con placebo (TONES 2, 68,4 % frente a 45,8 %; TONES 3, 67,9 % frente a 47,9 %; TONES 4 Fase de titulación, 48,9 % frente a 10,2 %).1,39–41 En los 12 En estudios de una semana en narcolepsia y OSA, se informaron eventos adversos graves (SAE) en el 1,05 % de los pacientes tratados con solriamfetol en comparación con el 0,88 % en el grupo de placebo.1 Hubo un poco más de SAE en los pacientes con narcolepsia (3/220) en comparación con los pacientes con AOS (3/353).1 Los EAG en los grupos de solriamfetol incluyeron ansiedad, obstrucción de las vías biliares, colecistitis aguda, trastorno de conversión, hiperglucemia, dolor torácico no cardíaco y endocarditis estreptocócica.1En el ensayo TONES 5, se informaron EAG cardiovasculares en 9/643 sujetos que recibieron 150 mg a 300 mg de solriamfetol en comparación con ninguno en el grupo de placebo.42 Todos estos EAG cardiovasculares ocurrieron en participantes con OSA (n = 417) e incluyeron infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular, angina de pecho y enfermedad de las arterias coronarias.42 De estos EAG, los investigadores consideraron que dos estaban relacionados con la administración del fármaco del estudio: fibrilación auricular en un participante que tomaba medicación concomitante para la tiroides y accidente cerebrovascular en un participante con hipertensión. .42 No se informaron eventos adversos cardiovasculares graves en los participantes con narcolepsia.Un metanálisis de los datos de 5 ensayos de solriamfetol informó que el índice de riesgo general de eventos adversos con solriamfetol fue de 1,47 (IC del 95 %: 1,28 a 1,69) en comparación con el placebo.48 El 64,1 % de los pacientes informaron uno o más AA en el grupo de solriamfetol en comparación con el 39,1 % en el grupo de placebo.48 Los eventos adversos más comunes (≥5 %) del solriamfetol informados tanto en la revisión de la FDA como en el metanálisis fueron dolor de cabeza, náuseas, disminución del apetito, ansiedad e insomnio.1 ,48 El dolor de cabeza fue transitorio y la mayoría de estos efectos secundarios ocurrieron dentro de las primeras dos semanas.1 El insomnio estuvo presente en el 9,5 % de los participantes tratados con solriamfetol en comparación con el 1,7 % en el grupo placebo y fue de gravedad leve o moderada.40 se observaron cambios significativos en los parámetros polisomnográficos de tiempo total de sueño, número de despertares o despertar después del inicio del sueño.40 Los efectos secundarios psiquiátricos incluyeron sensación de nerviosismo, ansiedad, irritabilidad, bruxismo e inquietud.1,25,38,40Solriamfetol produjo aumentos modestos en la presión arterial (PA) y la frecuencia del pulso.Después de 12 semanas de tratamiento, los aumentos medios de la PA sistólica desde el inicio fueron de 3,1 y 6,8 mm Hg en los participantes narcolépticos frente a 3,8 y 4,5 mm Hg en los participantes con AOS para los grupos de 75 mg y 300 mg, respectivamente.1 Monitoreo de la PA de veinticuatro horas en Los pacientes con narcolepsia que recibieron solriamfetol en comparación con los que recibieron placebo no demostraron un aumento en el porcentaje de no dippers (definido como una disminución de <10 % en la presión arterial media durante el sueño) en el grupo de solriamfetol en comparación con el grupo de placebo.49 Frecuencia cardíaca media ( FC) fueron ligeramente mayores en la narcolepsia (3,7 y 6,5 latidos/min) en comparación con la AOS (3,3 y 4,5 latidos/min) a dosis de 75 mg y 300 mg, respectivamente.1 Los aumentos en la PA y la FC se observaron temprano en el mañana (~6-8 AM) y disminuyó en la noche (~4-8 PM).23,49 Hubo un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de aumento de la FC, aumento de la PA y palpitaciones.23 Los aumentos de la FC se resolvieron después de una media duración de 3 a 20 días y ningún caso fue calificado como grave.Los casos observados de aumento de la PA duraron entre 20 y 96 días en todos los brazos de dosis.Las palpitaciones tuvieron una duración media de 2,5 a 10,5 días y ningún caso se calificó como grave.23 En un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, de cuatro períodos, controlado con placebo y positivo, los efectos de solriamfetol 300 mg y 900 mg en Se estudió el intervalo QTc y se demostró un riesgo mínimo de prolongación del QTc.50 La revisión de la FDA de este estudio concluyó que una dosis de 300 mg de solriamfetol (que es el doble de la dosis más alta aprobada por la FDA) no prolongó el intervalo QT corregido por Fredericia (QTcF ) en un grado clínicamente relevante.1No hubo muertes con el uso de solriamfetol en los ensayos de 12 semanas (TONES 2 y 3).Un participante de AOS de 70 años en TONES 5 que tenía múltiples comorbilidades médicas y tomaba agentes inmunosupresores desarrolló un infarto de miocardio asociado con sepsis y murió.1,42 Los investigadores creían que la muerte no estaba relacionada con la administración del fármaco del estudio.42No hay datos adecuados sobre el uso de solriamfetol en mujeres embarazadas.Se ha establecido un registro de exposición durante el embarazo, pero no hay resultados publicados.Los datos disponibles de los informes de casos son insuficientes para determinar los riesgos de aborto espontáneo, defectos congénitos importantes o resultados maternos o fetales asociados con el fármaco.1 No hay datos disponibles sobre la presencia de solriamfetol o sus metabolitos en la leche humana, los efectos sobre la producción de leche , o los efectos en el lactante.Los lactantes amamantados deben ser monitoreados en busca de agitación, anorexia, insomnio y disminución del aumento de peso.1No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos con narcolepsia o AOS, y no se han realizado estudios clínicos en pacientes pediátricos.1 El trece por ciento de los pacientes en los ensayos de narcolepsia y AOS tenían 65 años o más.No hubo diferencias clínicamente significativas en la seguridad o la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los adultos.Para pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal leve, no es necesario ajustar la dosis, pero se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave.1El solriamfetol es un fármaco de la Lista IV.Tiene el potencial para el abuso.Un estudio mostró que el solriamfetol produjo puntajes de agrado por las drogas similares o inferiores a los de la fentermina.1 Al considerar administrar solriamfetol a un paciente, los médicos deben evaluar un historial reciente de abuso de drogas, particularmente en aquellos con antecedentes de estimulantes (metilfenidato, anfetamina, cocaína ) o abuso de alcohol, sígalos de cerca y controle los signos de uso indebido o abuso de solriamfetol, como un comportamiento de búsqueda de drogas o dosis crecientes.1 La interrupción abrupta de solriamfetol después de su uso de al menos 6 meses no produjo un patrón de eventos adversos en los participantes que sugería dependencia física o abstinencia.1 No existe un agente de reversión específico para la sobredosis de solriamfetol.La hemodiálisis elimina aproximadamente el 21% del fármaco.Las sobredosis deben manejarse principalmente con atención de apoyo, incluida la monitorización cardiovascular.1El enfoque para el tratamiento de pacientes con AOS y somnolencia excesiva comienza con la terapia personalizada para el paciente.Concéntrese en las necesidades y preocupaciones del paciente y aborde cualquier privación de sueño subyacente, comorbilidades, otros trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo y fármacos/sustancias que contribuyan a la ES.¿Qué actividades no se pueden realizar debido a ES?¿Cuál es el impacto de los SE en la calidad de vida y la seguridad?J Nerv Ment Dis.J Clin Sueño Med.Sueño Med.Dormir.Sueño Med.Sleep Med Clin.Aumento de la prevalencia de trastornos respiratorios del sueño en adultos.Am J Epidemiol.Am J Respir Crit Care Med.Sleep Med Clin.Abierto BMJ.Eds.JAMA.Dormir.Sueño Med.Dormir.J Sueño Res.Experto Rev Respir Med.Dormir.Am J Respir Crit Care Med.J Clin Sueño Med.Nat Sci Sueño.3ra ed.2014.Sueño Med.Sueño Med.J Pharmacol Exp Ther.Sueño Med.Dormir.Un ensayo controlado aleatorio.Am J Respir Crit Care Med.Pecho.Dormir.Sueño Med.Fármacos del SNC.Sueño Med.Dormir.Ann Am Thorac Soc.Sueño Med.Dormir.J Sueño Res.Sueño Med.Sueño Med.Clin Ther.Experto Opin Pharmacother.Dormir.J Clin Sueño Med.Dormir.Dormir.Consultado el 24 de septiembre de 2020.FDA.Academia Americana de Medicina del Sueño.Dormir.Dormir.Dormir.© 2021 El(los) autor(es).Este trabajo está publicado y autorizado por Dove Medical Press Limited.Los términos completos de esta licencia están disponibles en https://www.dovepress.com/terms.php e incorporan la licencia Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0).Los usos no comerciales 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